Индивидуализация иммунопрофилактики и иммунотерапии

Различия в устойчивости людей к инфекционным заболевани­ям связаны с климатическими условиями, эпидемиологической ситуацией в регионах, наличием эндемичных по отдельным ин­фекциям территорий, действием демографических, генетических и других факторов. Нестабильность эпидемической обстановки, природные, социальные и биологические факторы, действующие в разных регионах, диктуют необходимость дифференцированно­го подхода к проведению профилактических мероприятий по сни­жению инфекционной заболеваемости на разных территориях стра­ны. Такой же подход должен использоваться внутри территорий для вакцинации определенных групп лиц и отдельных людей. На необходимость такого подхода указывают результаты многочис­ленных исследований. В практике не применяются индивидуаль­ные схемы вакцинации, не говоря уже об использовании каких- либо индивидуальных вакцин. Календарь прививок с усредненны­ми дозами вакцин и жесткие правила вакцинопрофилактики по эпидемиологическим показаниям уравнивают условия иммуниза­ции большинства граждан и рассчитаны на среднего по иммуно­логической реактивности человека.

Индивидуализация вакцинации — применение различных средств и методов вакцинации для создания достаточного иммунитета у каж­дого прививаемого человека. Решение проблем индивидуализации вакцинации в значительной степени ускорилось бы, если бы мы за­ранее знали степень чувствительности каждого человека к отдель­ным инфекциям и силу иммунного ответа на конкретные антигены. Надежных методов определения такой чувствительности пока нет.

Иммунная антиинфекционная устойчивость находится под по­лигенным контролем, она складывается из двух систем резистент­ности: неспецифической и специфической. Первая система вклю­чает неспецифические факторы иммунитета и контролируется пре­имущественно генами, не связанными с ГКГ. Вторая система обеспечивает развитие приобретенного иммунитета, связанного с образованием антител и эффекторов клеточного иммунитета. Эта
система имеет свой генетический контроль, зависящий от генов ГКГ и их продуктов.

Существует тесная связь между чувствительностью человека к отдельным видам инфекций и наличием или отсутствием у него определенных продуктов генов, расположенных в локусах А, В и С I класса и локусах Б Я, Б(} БР II класса системы НЬА (табл. 37). При прямой ассоциации относительный риск заболеть той или иной инфекцией возрастает в несколько раз. Например, недоста­точно напряженный иммунитет к кори связан с наличием НЬА А10, А28-, В15-, В21-маркеров, а уровни относительного риска заболе­вания соответственно этим маркерам составляют 3,2; 2,3; 3,4 и 4,0. Присутствие отдельных антигенов гистосовместимости отрицатель­но сказывается на течении инфекции. У лиц, в генотипе которых имеются антигены НЬА А2, В7, ВІЗ, Вду35, и особенно их сочетания, корь протекает тяжелее по сравнению с людьми, име­ющими антигены НЬА А1, В8, С\у1, БЯЗ и их сочетания.

Механизмы действия антигенов гистосовместимости, присут­ствие которых увеличивает риск возникновения заболевания, не­известны. Предполагается, что структура некоторых микробных антигенов имеет сходство со структурой продуктов генов ГКГ (ги­потеза мимикрии), что ослабляет иммунный ответ против возбу­дителей инфекционных заболеваний.

Таблица 37. Инфекции и НЬА

Инфекции Ассоциация с заболеванием
прямая обратная
Лепра А10, А1, В8, В14, В17, В7, А2, Awl9, DR4,
Bw40, В40, DR2, DR1, DR8 DRw6
Туберкулез В5, В14, В27, В8, В15, А28, Bw40, Bw21, Bw22,
Bw35, Bw49, В27, В12, Cw5, Bw44, B12, DRw6
DR2
Сальмонеллез А2
Инфекции, вызванные DR3 DR1, DR2, Bw35
Staph, aureus
Малярия Bw35, A2, Bwl7
Корь А10, А28, В15, В21
ВИЧ-инфекция В35, Al, B8, DR3 B27
(прогрессирование)
Гепатит В DRB 1*1302
(персистенция)
Гепатит С DR5
(персистенция)

Существование обратной ассоциации, когда высокий уровень отдельных антигенов гистосовместимости сочетается с высокой степенью устойчивости к инфекционному агенту, можно объяс­нить тем, что эти антигены гистосовместимости могут быть про­дуктами 1г-генов, от которых зависит сила иммунного ответа на конкретные антигены.

Известно, что разные люди неодинаково реагируют на одну и ту же вакцину. Для каждой вакцины существуют группы людей с сильной и слабой иммунной реактивностью. Основная масса лю­дей занимает среднее положение. Сила иммунного ответа на кон­кретный антиген зависит от многих факторов, прежде всего от состава вакцин, функционального состояния организма и его ге­нетических особенностей, связанных с системой ГКГ. Гены этого комплекса обеспечивают образование в организме антигенов гис­тосовместимости, способных связываться с экзоантигенами.

Любой антиген (бактерии, вирус, крупномолекулярный анти­ген) после фагоцитоза (пиноцитоза) подвергается внутриклеточ­ному расщеплению ферментами фаголизосом. Образующиеся от­дельные пептиды экзоантигена взаимодействуют с образующими­ся в клетке продуктами генов гистосовместимости и в таком виде представляются Т-клетками (Т-хелперам, Т-киллерам). Недоста­ток антигенов гистосовместимости, способных связываться с эк- зоантигеном, ведет к снижению уровня иммунного ответа.

Кроме генетических, на силу иммунного ответа влияют фено- типические особенности организма, приобретенные им во время жизни. Важное значение имеют различные виды иммунопатоло­гии, особенно иммунодефицитные состояния. Свойства антигена и генотипические особенности организма являются основными факторами, определяющими интенсивность иммунных реакций. Демографические, природные, профессиональные факторы также оказывают влияние на уровень иммунного ответа у людей. У лиц с IV группой крови чаще наблюдается недостаточность Т-системы, что повышает риск возникновения инфекций. У лиц с I и III груп­пами крови наблюдаются более низкие титры противодифтерий­ных и противостолбнячных антител.

Для многих инфекций определен защитный титр антител, обес­печивающий устойчивость к заражению у большинства привитых (табл. 38). Защитный титр, естественно, является относительным понятием: титры ниже защитного могут играть существенную роль в антиинфекционной резистентности, а высокие титры антител не являются абсолютной гарантией защиты.

Таблица 38. Защитные и максимальные титры антител у привитых

Инфекция Титр антител после вакцинации Методы определения антител
защитный максимальный
Дифтерия 1:40 >1 640 РПГА
Столбняк 1:20 >1 320 РПГА
Коклюш 1:60 >1 2560 РА
Корь 1:10 >1 80 РИГА
1:4 >1 64 РТГА
Паротит 1:10 >1 80 РПГА
Краснуха 1:20 >1:320 РТГА
Полиомиелит 1:8 >1:256 РН
Гепатит В 0,01 МЕ/мл >10 МЕ/мл ИФА
Клещевой энцефалит 1:20 >1:60 РТГА

Для некоторых видов вакцин не удается установить защитный титр. С другой стороны, уровень циркулирующих антител может не отражать степень защиты организма от инфекций, так как, кроме гуморального иммунитета, в любой антиинфекционной резистен­тности важное значение имеют клеточная устойчивость, клеточ­ный иммунитет. Для большинства инфекций, защита против ко­торых обусловлена клеточными факторами (туберкулез, туляремия, бруцеллез и др.), защитные титры клеточных реакций при вакци­нации не установлены. Лица, плохо реагирующие на одну вакци­ну, могут хорошо отвечать на другую вакцину.

Любой крупномолекулярный антиген, используемый для при­готовления вакцины, содержит несколько таких детерминантных групп. Каждая из них вызывает свой иммунный ответ. Иммунная реакция на вакцину является по существу суммой ответов на пеп­тиды, в связи с чем различия между группами, сильно и слабо реагирующими на вакцину, сглажены. Еще более сложная моза­ика иммунных ответов возникает при введении комплексных вак­цин, направленных на профилактику нескольких инфекций од­новременно.

Основанием для разработки системы индивидуальной вакци­нации являются необходимость защиты слабореагирующих лиц и нецелесообразность излишней иммунизации. Слабо реагирующие на вакцину люди составляют 3 группы.

  • Лица с различными видами патологии, особенно с иммуно­логической недостаточностью. Дети с клиническими призна­ками иммунных расстройств (инфекции, аллергия и др.) чаще слабо реагируют на иммунизацию коревой вакциной и ревак­цинацию АКДС-вакциной.
  • Слабоиммуногенные вакцины (гангренозный анатоксин пер- фрингенс, дизентерийные вакцины, парогитная вакцина, грип­позные вакцины и т.п.) вызывают низкий иммунный ответ у большинства людей.
  • Среди лиц, иммунизированных высокоиммуногенными вак­цинами, всегда примерно 5% составляют рефрактерные люди. Кроме того, около 10% лиц слабо реагируют на отдельные виды вакцин.

Вторая сторона проблемы — излишняя иммунизация. В связи с постоянной циркуляцией возбудителей некоторых инфекций про­исходит естественная иммунизация людей без вакцинации. Неко­торые из них имеют высокий исходный титр антител и не нуждают­ся в первичной вакцинации. Другие лица дают очень высокие тит­ры антител при первичной вакцинации и не требуют ревакцинации.

Среди вакцинированных всегда можно выделить группу людей (15-20%) с очень высоким уровнем антител. Гипериммунизация возникает главным образом при ревакцинации, которая требуется в соответствии с инструкцией по применению для большинства коммерческих вакцин. При интенсивном образовании антител ре­вакцинация является излишней и нежелательной. Лица с высоким уровнем предшествующих антител плохо реагируют на ревакцина­цию, у некоторых из них происходит его снижение.

Высокий уровень предшествующих антител может инакгиви- ровать вводимый антиген, подавлять приживление вакцинных штаммов при введении живых вакцин против кори, паротита, крас­нухи, полиомиелита и других живых вакцин. Интенсивные реак­ции антиген-антитело способствуют возникновению аллергичес­ких реакций. Таким образом, с точки зрения целесообразности медицинской этики и экономичности избыточная иммунизация является неоправданной.

В идеале желательно знать потенциальный уровень иммунологи­ческих возможностей человека до вакцинации. Существуют методы математического прогнозирования иммунологической эффективно­сти ревакцинации, основанные на иммунологическом мониторин­ге больших коллективов. Однако проблема прогнозирования развития иммунитета на вакцину у отдельных людей практичес­ки не разрабатывается. Трудности такого прогнозирования зак­лючаются в том, что иммунный ответ на вакцину всегда конкре­тен, организм неодинаково реагирует на разные вакцины. Кроме того, на состояние и развитие иммунитета влияют многие неспе­цифические факторы, например питание, возраст, окружающая среда и др.

Существует несколько способов определения показателей, по которым можно судить об иммунологической потенции организ­ма. Эти тесты могут быть специфическими, связанными с конк­ретным антигеном (вакциной), или неспецифическими, характе­ризующими состояние неспецифических факторов иммунитета. Среди них наиболее существенными являются:

  • Оценка иммунного статуса прививаемого по содержанию в крови иммуноглобулинов, количеству иммунокомпетентных клеток и их соотношению и функциональной активности. Эти показатели имеют относительно низкую ценность, так как их колебания очень значительны как у здоровых, так и у боль­ных с различными видами патологии.
  • Определение содержания медиаторов клеточного взаимодей­ствия, особенно провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и др.). Существует обратная корреляция между уровнем провоспалительных цитокинов в крови пациентов до введения вакцин и титрами циркулирующих антител, образующихся после вакцинации.
  • Типирование клеток по антигенам гистосовместимости I и II классов. Иммунный ответ на все антигены, в том числе и антигены вакцин, ассоциирован с наличием у иммунизируе­мых соответствующих сочетаний антигенов гистосовмести­мости I и II классов. Большой разброс по интенсивности иммунного ответа на вакцину связан с разнообразием алле­лей в системе НЬА у привитых. Интенсивность иммунного ответа зависит также от степени экспрессии антигенов гисто­совместимости на клетках.
  • Оценка гуморального иммунитета по уровню специфических антител. До годовалого возраста в крови детей сохраняются материнские антитела, которые могут тормозить развитие им­мунного ответа на вакцины. Предварительное определение уровня материнских антител у невакцинированных детей мо­жет служить основой для подбора доз и схем введения вакцин.

Аналогичный подход может быть использован для прогнози­рования иммунного ответа у ранее вакцинированных детей и взрослых, хотя в этом случае интенсивность ответа будет за­висеть не только от титров циркулирующих антител, но и уровня иммунологической памяти.

• Оценка клеточного иммунитета по реакциям in vitro или in vivo (по кожным пробам на повышенную чувствительность замедленного типа). Тестирование иммунокомпетеншых кле­ток на их способность участвовать в специфических реакци­ях клеточного иммунитета может дать более точную инфор­мацию о потенциальной возможности организма реагировать на конкретную вакцину. К сожалению, нет достаточно про­стых методов тестирования клеточного иммунитета in vitro, все они являются весьма трудоемкими.

Прививочный анамнез, возраст и другие неспецифические фак­торы не являются достаточными критериями для оценки специфи­ческой защищенности конкретных людей. В качестве основных показателей специфического антиинфекционного иммунитета мо­гут быть использованы серологический анализ и анализ состояния клеточного иммунитета к конкретному возбудителю. Важно, чтобы серологический анализ и оценка состояния иммунной системы про­водились стандартными методами и тест-системами, прошедшими все стадии регистрации. В настоящее время серологический скри­нинг является основным инструментом для объективной оценки состояния антиинфекционного иммунитета в коллективах. Прин­цип предварительного скрининга применяется в группах риска по дифтерии, гепатиту В и другим инфекциям.

Оценку иммунитета можно проводить после первичной имму­низации или на любой стадии вакцинации. Это позволяет опреде­лить необходимость дальнейшей иммунизации, отмены вакцина­ции или, наоборот, принять меры по усилению иммунного ответа у прививаемого.

Для оценки гуморального иммунитета используют два парамет­ра: защитный титр и верхний титр, превышать который с помо­щью повторной вакцинации нецелесообразно. Установить верх­ний уровень антител значительно труднее, чем защитного титра. В качестве верхнего уровня могут быть использованы верхние зна­чения титров, определенных для каждой вакцины. Все данные иммунологических исследований должны быть внесены в карты иммунизации всех вакцинируемых. Это будет основой для принятия вакцинологом и клиническим иммунологом решения о примене­нии индивидуальной иммунизации.

Пока нет условий для организации службы прогнозирования силы иммунного ответа перед первичной вакцинацией и опреде­ления уровня антител после первичной вакцинации у всех вакци­нируемых. В первую очередь принципы индивидуальной вакцина­ции следует распространить на группы риска. В группы риска вклю­чаются больные с острыми и хроническими заболеваниями (частые ОРВИ, болезни сердечно-сосудистой системы, заболевания кро­ви, эндокринной системы, неврологические заболевания и др.), больные аллергией, больные с иммунодефицитами (врожденные иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, лучевая, лекарственная имму- носупрессия и др.), беременные, медицинские работники, орга­низованные контингент домов престарелых лиц, домов ребенка, интернатов и др., беженцы, выезжающие за рубеж.

Индивидуализация вакцинации крайне важна для лиц с раз­личными заболеваниями: иммунодефицитами, аллергией, злока­чественными новообразованиями и др. К сожалению, селективная вакцинация этих групп ограничена рамками требований календа­ря прививок, различных положений и инструкций, отступление от которых влечет за собой юридическую ответственность в случае возникновения поствакцинальных осложнений.

В практике здравоохранения имеются отдельные варианты од­нонаправленных вакцин, многие вакцины выпускаются в дозах, рассчитанных раздельно для детей и взрослых, некоторые препа­раты содержат уменьшенное количество антигена и применяются для плановой возрастной иммунизации (вакцины АДС-М, АД-М), для вакцинации недоношенных и ослабленных детей (вакцина БЦЖ-М). К сожалению, на этом селективные способы вакцина­ции заканчиваются.

Индивидуальных вакцин для профилактики инфекционных за­болеваний нет, хотя постоянно предпринимаются попытки исполь­зовать аутовакцины в практике лечения хронических инфекцион­ных болезней. Они не являются истинными вакцинами, так как применяются в лечебных целях. Такие вакцины готовят преиму­щественно из патогенов, выделенных у конкретных больных. Не­смотря на хороший лечебный эффект, такие вакцины не произво­дят в связи с большими технологическими трудностями и нерен­табельностью государственного контроля их качества.

Идея использования индивидуальных вакцин для лечения мно­гих инфекционных заболеваний кажется крайне привлекательной. При введении таких вакцин иммунный ответ направлен на весь спектр антигенов возбудителя, персистирующего в организме, а формирующийся иммунитет является наиболее полным и стой­ким. Это же касается групповых вакцин, пригодных для иммуни­зации отдельных групп людей, сходных по генотипическим и фе- нотипическим признакам.

Конечно, разработка индивидуальных и групповых вакцин тре­бует определенных условий и значительных материальных затрат. Сейчас об этом можно рассуждать только теоретически, хотя в недалеком будущем такие вакцины, вероятно, будут созданы.

В заключение следует отметить, что проблема индивидуализа­ции касается не только вакцин, но и других иммунобиологических препаратов и прежде всего различных иммуномодулирующих средств, широкое и стандартное применение которых при многих заболеваниях недостаточно аргументировано.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Close