Требования к производству МИБП
В России в производстве МИБП занято более 50 предприятий, причем 16 из них выпускают вакцины против 28 видов инфекций. В 2000 г. суммарный объем производства МИБП в России составил (в рублевом выражении) 4,06% от общего производства лекарственных средств, на долю вакцин приходилось 80% от общего объема производства МИБП.
Современное производство МИБП основано на высокой культуре технологии, знании и практическом опыте, строгой дисциплине и соблюдении правил ОМР. Несмотря на тяжелые экономические условия, в России появились предприятия и производственные участки, соответствующие жестким требованиям ОМР. У многих предприятий имеются все предпосылки для выхода на мировой рынок.
Современное производство МИБП во многом зависит от уровня используемой технологии. На многих фирмах отказываются от громоздких культиваторов, предпочитая современное оборудование для периодического культивирования со сменой выращиваемого микроба. Производство МИБП требует специальных условий, обеспечивающих безопасность работы с возбудителями инфекционных заболеваний.
На современное производство МИБП должна действовать система обеспечения качества продукции. Контроль конечной продукции является лишь одним из разделов системы обеспечения качества МИБП, основной упор делается на создание условий на производстве, гарантирующих выпуск качественной продукции.
На основе международных правил во многих странах разрабатываются свои правила по производству биологических препаратов. В России правила ОМР разработаны в 1994 г., новая редакция правил ОМР по МИБП опубликована в 2003 г.
ОМР включают требования к персоналу производства МИБП, требования к производственным и складским помещениям, оборудованию, документации, сырью, материалам, реактивам, процессу производства, контролю качества продукции на разных этапах производства, требования к упаковке и маркировке продукции, к отделу биологического и технологического контроля, правила отбора образцов продукции на контроль, условия транспортирования и хранения препаратов.
Технологический процесс. К основным требованиям, обеспечивающим стабильность технологического процесса и получение качественной продукции, относятся:
– наличие штата квалифицированного персонала, соответствующих помещений и оборудования;
– наличие систем технического обеспечения (вентиляция, подача воды, электроэнергии и др.);
– проведение входного контроля сырья, материалов, реактивов;
– контроль продукции на отдельных стадиях производственного процесса и конечного продукта;
– определение класса чистоты помещений;
– соблюдение санитарных норм и правил в цехах и на рабочих местах;
– ограничение доступа лиц, не занятых непосредственно на производственных участках;
– валидация оборудования и процессов;
– метрологический контроль;
– применение стандартов и референс-препаратов;
– использование средств механизации, автоматизации и компьютеризации;
– применение средств объективной регистрации, записывающих устройств и средств сигнализации о технологическом процессе;
– соблюдение правил фасовки, маркировки и хранения продукции;
– правильное выполнение очистки, мойки и дезинфекции материалов и оборудования;
– наличие действующей нормативной документации и системы документирования этапов технологического процесса (стандартная операционная процедура— СОП, инструкции, протоколы и др.).
Валидация. Важное значение для производства МИБП имеет валидация — объективное доказательство того, что любой технологический процесс идет правильно и соответствует требованиям, указанным в нормативной документации на препарат. Проводится валидация оборудования, технологических процессов и методов контроля. Валидации подлежат:
– процессы выращивания бактерий, вирусов, культур, стадии очистки, дезинтеграции, инактивации и др.;
– чистые зоны и помещения;
– система технического обеспечения производства (вентиляция, подготовки воды, подача пара и т.п.);
– технологическое оборудование (автоклавы, центрифуги, ламинарные боксы, термостаты, моечные машины и др.);
– технологические процессы (мойка стеклопосуды, чистка оборудования, стерилизация, лиофилизация и др.);
– биологические, иммунологические и аналитические методы контроля сырья, промежуточных продуктов и готового препарата.
Персонал. Все принимаемые на работу лица должны пройти полное медицинское обследование, включающее бактериологический анализ на носительство возбудителей дифтерии, кишечных инфекций и туберкулеза. На производство МИБП не допускаются лица, страдающие инфекционными заболеваниями или имеющие открытые (не защищенные одеждой) поражения участков тела. Персонал должен проходить диспансеризацию не реже 1 раза в год, находиться под постоянным медицинским наблюдением и регулярно обследоваться на туберкулез. Работники, осуществляющие визуальный контроль препаратов, должны регулярно проверять зрение. Производством вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут заниматься только лица, состояние которых контролируется путем проверки иммунного статуса и рентгеноскопии грудной клетки. Сотрудники, занятые изготовлением препаратов крови и плазмы, должны быть привиты против гепатита В. Работники, занятые производством, хранением, контролем препаратов, и работники вивария, подвергающиеся риску заражения, должны быть привиты соответствующими вакцинами.
Производственные помещения. Здания, в которых размещается производство МИБП, должны быть спроектированы и построены в соответствии с нормами и правилами, предъявляемыми к строительству предприятий медицинской промышленности. Для того чтобы избежать возможных ошибок в соблюдении правил ОМР, целесообразно провести экспертизу проекта строительства или реконструкции зданий и помещений силами Национального органа контроля МИБП.
Для помещений, требующих условий асептики, устанавливаются классы чистоты. Их 4, начиная с 1-го класса, при котором допускается присутствие механических частиц до 3500 в 1 м3 размером 0,5 мкм при отсутствии живых микробов и кончая 4-м классом, допускающим концентрацию частиц до 350 ООО в 1 м3 размером 0,5 мкм и до 200 живых микроорганизмов в 1 м3.
В одном и том же помещении запрещается проводить работу с живыми патогенными микробами или токсинами и инакгивиро- ванным материалом. Производственные помещения должны быть связаны между собой трансферами — передаточными шлюзами отдельно для перехода персонала и для передачи продукции на этапах технологического процесса. Помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности, удобные для уборки, мытья, обработки дезсредствами.
Состав санитарно-бытовых помещений определяется характером производственных процессов. В помещениях должны быть созданы условия для соблюдения санитарно-гигиенического режима, техники безопасности и пожарной безопасности. Помещения для подготовки персонала к работе, для мытья рук, душевые, туалеты должны быть изолированы от производственных помещений и помещений для хранения продукции.
Складские помещения. Предприятия должны иметь складские помещения, которые по размерам, конструкции и размещению соответствуют номенклатуре препаратов и позволяют рационально размещать препараты, проводить уборку и технические операции. Необходимо иметь отдельные помещения для сырья, бракованного материала, готовой продукции, находящейся на карантине, и продукции, предназначенной для отправки потребителю.
В складских помещениях должны соблюдаться постоянная температура и влажность, которые проверяются не реже 1 раза в сутки. Складские помещения должны быть обеспечены необходимым количеством стеллажей, шкафов, поддонов и др. Все препараты, находящиеся в складских помещениях, должны иметь соответствующую маркировку. На стеллажах и полках прикрепляются стеллажные карты, в которых указываются наименование препарата, серия, срок ее годности, количество.
Производственные помещения должен быть доступным и удобным для уборки и дезобработки. Помещения должны иметь надежную систему вентиляции, в них должны соблюдаться условия, гарантирующие защиту от выброса инфекционного материала в окружающую среду. При необходимости производственные помещения должны иметь аварийное электро-, тепло- и водоснабжение, обеспечивающее автономную работу подразделений в случае аварий. Территория, где расположено производство вакцин, должна пройти экологическую экспертизу.
Оборудование на предприятии должно быть размещено таким образом, чтобы обеспечить непрерывность процесса соблюдения техники безопасности, гарантировать асептичность и возможность эффективной уборки помещения. При оборудовании должны быть инструкции по его эксплуатации. Монтаж оборудования должен по возможности производиться так, чтобы автоматические и механические части, обвязка и сервисные участки размещались вне чистой зоны. Элементы оборудования, соприкасающиеся с препаратом, не должны подвергаться коррозии или иным реакциям, не должны быть пирогенными или токсичными, должны быть изготовлены из материала, не оказывающего действия на активность препарата. Смазывающие вещества и охлаждающая жидкость не должны контактировать с продукцией. Все оборудование, включая системы стерилизации и фильтрации воздуха, обработки воды, дистилляторы, должно проходить плановый технический осмотр, а его пригодность к дальнейшей эксплуатации — документироваться.
Метрологическая служба. На каждом предприятии должна быть создана метрологическая служба по обеспечению единства и точности измерений на производстве, по организации ремонта, своевременной поверки и калибровки средств измерения, по метрологической экспертизе нормативной документации, инструкций и др., проведению измерений, повышению квалификации работников метрологической службы и др.
На всех этапах технологического процесса используются только средства измерения, прошедшие государственную метрологическую поверку. На участках, не влияющих непосредственно на качество производимой продукции, могут применяться средства измерения, прошедшие калибровку. Предприятие, производящее калибровку, должно иметь соответствующую лицензию на право проведения калибровки средств измерения.
Стандарты. При разработке, производстве и контроле МИБП широко применяются стандартные образцы (стандарты). Существуют международные стандарты, в том числе стандарты ВОЗ, национальные стандарты и стандарты предприятия. За основу стандарта ВОЗ берут одну из производственных серий препарата, изученную на предприятии по всем показателям и прошедшую межлабораторные испытания. В этих испытаниях могут участвовать лаборатории нескольких стран, каждая из которых может испытывать предлагаемые образцы препарата не только с помощью методов, рекомендованных ВОЗ, но и по своим методам. Международные стандарты испытываются на идентичность, активность, влажность, остаточный кислород, микробную контаминацию.
Стандарты ВОЗ обычно готовят в лиофилизированном виде. Основное отличие стандарта от обычной коммерческой серии заключается в том, что он содержит большое количество стабилизатора. Срок годности международного стандарта составляет не менее Шлет. Обсуждение результатов коллаборативных испытаний и утверждение стандартов ВОЗ происходят на заседаниях Комитета по биологической стандартизации.
На основании международных стандартов разрабатываются национальные стандарты. Используя национальные стандарты, предприятия создают свои производственные стандарты, которые применяются для стандартизации сырья, полуфабрикатов и готовой продукции. Референс-препараты не содержат или содержат неполный перечень количественных показателей, которые являются обязательными для стандартов. Международные стандарты и рефе- ренс-препараты утверждаются на заседаниях Комитета по биологической стандартизации ВОЗ.
Животные. Особые требования предъявляются к виварию. Он должен размещаться в изолированном помещении, иметь автономную систему вентиляции, отдельные помещения для кормокухни, дезинфекционно-моечное отделение, помещение для хранения сухих кормов, клеток и др.
Основными требованиями к качеству лабораторных животных являются возраст, генотип и микробиологический статус. Возраст и масса тела являются условными характеристиками физиологического состояния животных.
Для контроля вакцин используют инбредных (линейных) или рандомбредных животных. Линейные животные отличаются небольшими индивидуальными колебаниями в чувствительности к антигену и не дают значительной вариабельности в результатах исследования. Рандомбредные животные отличаются от обычных нелинейных животных, которые разводятся без соблюдения ка- ких-либо селекционных правил. Система разведения рандомбредных животных препятствует стихийному нарастанию изменчивости в популяции лабораторных животных. С учетом генетических особенностей инбредных животных для каждого вида вакцин можно подобрать свою линию животных, дающую наиболее выраженный иммунный ответ на вакцину.
Важное значение имеет микробиологический статус животных. Микрофлора животных зависит от условий их содержания. Конвенциональная система содержания, при которой микрофлора животных не контролируется, не предотвращает развитие инфекций и неспецифическую гибель животных на любой стадии испытания вакцин. К животным контролируемого качества относятся безмикробные животные (гнотобиоты) и животные без специфических патогенных факторов (8РР-живогные). Для контроля вакцин наиболее удобными являются 8РР-животные, у которых отсутствуют эндопаразиты, патогенные и условно-патогенные бактерии и вирусы. Естественно, для содержания таких животных в виварии необходимо соблюдать особые санитарно-гигиеничес- кие и гнотобиологические правила.
Документация. Для производства любого МИБП необходим минимальный перечень нормативных и разрешительных документов.
Государственный стандарт— фармакопейная статья.
Нормативная документация:
– фармакопейная статья предприятия;
– инструкция по применению препарата;
– регламент производства препарата.
Разрешительная документация:
– сертификат производства препарата, выданный ГИСК им. JI.A. Тарасевича;
– лицензия на производство и реализацию препарата, выданная Министерством медицинской промышленности.
В качестве промежуточных технологических документов пользуются инструкцией по изготовлению и контролю препарата и экспериментально-производственным регламентом.
Инструкцией руководствуются при получении 3 лабораторных серий препарата, которые испытываются в авторском отчете на ограниченном контингенте людей, а экспериментально-производственным регламентом — при изготовлении серий вакцин, которые используются для проведения государственных испытаний вакцин.
Для улучшения качества МИБП Национальный орган контроля разрабатывает опережающие требования с целью побуждения производителей вакцин к совершенствованию технологии их получения.
По современным требованиям для всех этапов технологического процесса должны быть составлены подробные описания стандартных операций (SOP), которыми сотрудники предприятия должны руководствоваться при выполнении этих операций. На все виды оборудования должны быть инструкции по их использованию