Антивирусный иммунитет

В отличие от антигенов бактерий, все вирусные антигены име­ют белковую природу (гликопротеины, фосфопротеины, нуклео- протеины). Протективными свойствами обладают поверхностные белки, обеспечивающие слияние вируса с клеткой, и некоторые белки, расположенные в более глубоких слоях вируса. Процесс развития вируса в организме хозяина проходит две фазы: внекле­точную и внутриклеточную.

В развитии антивирусного иммунитета участвуют гуморальные и клеточные факторы (рис. 6). Особенности противовирусного иммунитета обусловлены своеобразием строения и биологии ви­русов. Иммунитет направлен на нейтрализацию и удаление из орга­низма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток.

В гуморальном антивирусном иммунитете первостепенное зна­чение имеют вируснейтрализующие антитела к поверхностным антигенам вируса. Антитела, направленные к внутренним струк­турам вируса, менее эффективны. Кроме вируснейтрализующих антител, в антивирусном иммунитете участвуют антитела (преиму­щественно IgA), блокирующие взаимодействие вируса с клеточ­ными рецепторами; комплементсвязывающие антитела; антитела, участвующие в антителозависимой цитотоксичности. К основным клеточным факторам антивирусного иммунитета относятся спе­цифические цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы, ЕК-клет- ки, Т-эффекторы ГЗТ, макрофаги.

Приобретенный антивирусный иммунитет, как и другие виды антиинфекционного иммунитета, начинает развиваться со стадии

Рис. 6. Основные гуморальные и клеточные факторы в развитии антивирусного иммунитета. Тх — Т-хелпер; Тц — цитотоксический Т-лимфоцит; Тэ — Т-эффектор ГЗТ; М — макрофаг; В — В-клетка; ЕК — естественный киллер. 1,2, 3 — хелперные факто­ры; 4 — презентация антигена; 5, 6 — эффекторные медиаторы; 7 — антитела. Пунктирная линия — действие растворимых факторов; сплошная линия — непос­редственное действие клеток.

представления антигена Т-хелперам. Макрофаг или другая вспо­могательная клетка представляет Т-хелперу комплексы, состоящие из фрагментов вирусного антигена и продуктов генов гистосовме- стимости I или II класса. Напряженность антивирусного иммуни­тета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вы­зывают лизис инфицированных вирусом клеток после их актива­ции комплексом вирусного антигена с продуктами ГКГ I класса.

Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредственно на вирус или на клетки, инфицированные виру­сом. В связи с этим можно выделить две основные формы участия антител в развитии антивирусного иммунитета.

Одна из них — нейтрализация вируса антителами. Такая нейтра­лизация препятствует рецепции вируса вне клетки и проникновению его в клетку. Эффект нейтрализации усиливается в присутствии кофактора или комплемента, а также антиидиогипических анти­тел, которые появляются в поздние сроки инфекции и связывают иммуноглобулиновые эпитопы комплекса, состоящего из вирус­ных частиц и антител. Опсонизация вирионов с помощью антител способствует фагоцитозу. Комплекс, состоящий из вирусных час­тиц и иммуноглобулина, связывается с поверхностью макрофага за счет его Рс-рецепторов. Интернализация комплекса в фагоци­тарной вакуоле приводит обычно к гибели возбудителя, однако в отдельных случаях, например при СПИДе, лихорадке Денге, бе­шенстве и др., антитела могут способствовать проникновению ви­руса в клетку и последующей его репликации.

Вторая форма участия антител — иммунный лизис инфицирован­ных клеток. Возможны два варианта такой цитотоксичносги. Комп- лементзависимая цитотоксичность возникает при действии антител на антигены, зкспрессированные на поверхности инфицированной клетки, с последующей активацией системы комплемента. В другом случае взаимодействие инфицированной клетки с ^О-антителами оказывается недостаточным для гибели клеток-мишеней. Цитоток­сичность возникает, если клетки-мишени дополнительно контакти­руют с клетками, несущими рецепторы к Бс-фрагментам ^О. Таки­ми клетками являются О-лимфоциты (ни Т- ни В-клетки), полимор- фноядерные лейкоциты и макрофаги, которые не обладают специфичностью по отношению к вирусному антигену.

Основную массу антивирусных антител составляют ^О. -антитела могут свидетельствовать о перенесенной инфек­ции, они появляются раньше и раньше исчезают по сравнению с ^ О-антителами. При многих энтеровирусных и ротавирус- ных инфекциях важное значение приобретает местный имму­нитет, связанный с образованием и секрецией ^А-антител.

Гуморальный иммунитет участвует в развитии антивирусной устойчивости при инфекциях, вызванных арбо-, энтеро-, ринови- русами, которые обладают цитопатогенными свойствами. Антите­ла нейтрализуют вирус после гибели клеток-мишеней. Доказана обратная зависимость между заболеваемостью некоторыми инфек­циями и титрами соответствующих антивирусных антител. О зна­чении циркулирующих антител в антивирусном иммунитете сви­детельствует большой практический опыт применения иммуно­глобулинов для пассивной иммунизации людей против кори, краснухи, клещевого энцефалита, бешенства, гепатитов А и В.

При других вирусных заболеваниях антитела являются лишь свидетелями иммунного ответа на вирус. Некоторые вирусы, на­пример аденовирусы, могут длительно персистировать в организ­ме при наличии антител. Даже высокий уровень антител не ис­ключает затяжное течение некоторых вирусных инфекций (врож­денная краснуха, подострый склерозируюший панэнцефалит и др.). При недостаточной концентрации антител может возникать фе­номен усиления репродукции вирусов. Антитела могут защищать вирус от действия протеолитических ферментов клетки, что (при условии сохранения жизнеспособности вируса) приводит к усиле­нию репликации вируса.

Вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус только тогда, когда вирус, разрушив одну клетку, распрост­раняется на другую клетку. Некоторые вирусы, например вирусы герпеса или цитомегалии, переходят из клетки в клетку по цитоп- лазматическим мостикам и избегают действия циркулирующих антител. В этом случае и при интегрированной форме вирусной инфекции, когда вирусный геном интегрируется в ДНК чувстви­тельных клеток, основную роль в становлении иммунитета играют клеточные механизмы, связанные прежде всего с действием спе­цифических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффекторов ГЗТ и макрофагов.

Первостепенное значение в антивирусном иммунитете имеет процесс формирования специфических цитотоксических Т-лим- фоцитов. Предшественник таких лимфоцитов активируется, с од­ной стороны, комплексом вирусного антигена с продуктами генов гистосовместимости I класса, а с другой — растворимыми медиа­торами Т-хелперов. Образующиеся цитотоксические лимфоциты способны лизировать клетки, инфицированные вирусом, реагируя на вирусный антиген, ассоциированный с антигенами гистосов­местимости I класса.

Для цитотоксического действия Т-лимфоцитов на клетки-ми- шени необходим непосредственный контакт клеток, после этого происходят изменение мембранной проницаемости клетки-мише- ни, ее осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содер­жимого цитоплазмы в окружающую среду. Предполагается, что механизм цитотоксического эффекта связан с активацией мемб­ранных ферментных систем на участках прилипания клеток, обра­зованием цитоплазматических мостиков между клетками и дей­ствием лимфотоксина.

Специфические Т-киллеры появляются в ранние сроки (через 1-3 сут после заражения), их активность достигает максимума через неделю и медленно снижается на протяжении нескольких недель, хотя клетки памяти цитотоксических лимфоцитов сохраняются длительное время. Таким образом, образование цитотоксических Т-лимфоцитов является ранним иммунным ответом, нередко пред­шествующим образованию циркулирующих антител.

Существенную роль в антивирусном приобретенном имму­нитете играют Т-эффекторы ГЗТ. Эти клетки распознает вирус­ный антиген в ассоциации с антигенами гистосовместимости преимущественно II класса и выделяют медиаторы клеточного иммунитета. Среди медиаторов особое значение имеет лимфо- токсин, вызывающий гибель инфицированных клеток-мишеней, и медиаторы, активирующие функцию макрофагов. Роль спе­цифических клеточных факторов особенно важна при инфек­циях, при которых вирус недоступен действию антител. Виру­сы, поступившие в межклеточную жидкость, подвергаются ней­трализации с помощью антител, (З-ингибиторов и температурной денатурации. Макрофаги фагоцитируют инфицированные ви­русом живые и распадающиеся клетки. Одним из факторов ан­тивирусного иммунитета является интерферон, который обра­зуется в большом количестве в местах размножения вируса. Интерферон не оказывает прямого действия на вирус, он уси­ливает экспрессию антигенов гистосовместимости, вызывает специфическое торможение транскрипции вирусного генома и специфическое подавление трансляции вирусной мРНК, что препятствует накоплению вируса в клетке-мишени.

Стойкость иммунитета при различных вирусных инфекциях значительно варьирует. При некоторых инфекциях, например вет­ряной оспе, кори, паротите, краснухе, иммунитет достаточно стой­кий. Повторные заболевания в этих случаях редки. Менее стойкий иммунитет развивается при инфекциях дыхательных путей и ки­шечного тракта. Например, при гриппе иммунитет сохраняется в течение нескольких месяцев. Повторное заболевание гриппом объясняется прежде всего тем, что происходят постоянный дрейф поверхностных антигенных вирусных белков и смена циркулиру­ющих штаммов. Антитела, вызванные одним субштаммом виру­са, могут перекрестно реагировать с новым субштаммом, однако Т-клетки, определяющие антивирусный иммунитет, не способны реагировать на клетки, инфицированные другим субштаммом.

Существует несколько способов, с помощью которых вирусы могут избежать действия иммунных факторов.

• ДНК-содержащие вирусы и ретровирусы включаются в ге­ном клеток и приобретают способность распространяться не только от клетки к клетке, но и по вертикали через потом­ство инфицированных клеток. Во многих случаях генетиче­ские изменения в клетках не столь значительны, чтобы выз­вать экспрессию вирусного антигена в количестве, достаточ­ном для индукции сильного иммунного ответа.
• У некоторых видов вирусов (герпес-вирусы, парамиксовиру- сы и др.) преобладает феномен межклеточной передачи воз­будителя в монослое, когда вирус непосредственно перехо­дит от клетки к клетке без появления выраженной вирусе- мии. В этом случае происходит слияние инфицированных клеток с образованием гигантских многоядерных клеток.
• Вирусы могут размножаться в клетках, которые в норме нахо­дятся в условиях физиологической изоляции от действия им­мунной системы.
• Слабый иммунный ответ возникает при недостаточности об­разования комплекса между протеинами вируса и антигена­ми гистосовместимости I класса или торможении транспорта этого комплекса через поверхностную мембрану клеток.
• Вирусы могут выделять белки, имеющие сходство с рецепто­рами к цитокинам (интерферону, ФНО и др.) и блокирую­щие активность медиаторов иммунного ответа.
• Некоторые растворимые вирусные молекулы блокируют ак­тивность антител, цитокинов и компонентов комплемента, предохраняя вирионы от разрушения.
• Вследствие ошибок в синтезе вирусной ДНК могут появлять­ся новые варианты антигенов, входящих в состав вириона. Например, изменения в структуре £р120 ВИЧ ослабляет спо­собность ранее синтезированных антител взаимодействовать с ВИЧ.

При вирусных инфекциях происходит интенсивный распад соб­ственных инфицированных клеток под влиянием иммунных фак­торов (антител, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов). Это может привести к необратимым последствиям, особенно в тканях с низким уровнем регенерации, и к развитию аутоиммунных забо­леваний, а образование иммунных комплексов из вирусного мате­риала и антител — к появлению иммунокомплексных поражений.