Антивирусный иммунитет
В отличие от антигенов бактерий, все вирусные антигены имеют белковую природу (гликопротеины, фосфопротеины, нуклео- протеины). Протективными свойствами обладают поверхностные белки, обеспечивающие слияние вируса с клеткой, и некоторые белки, расположенные в более глубоких слоях вируса. Процесс развития вируса в организме хозяина проходит две фазы: внеклеточную и внутриклеточную.
В развитии антивирусного иммунитета участвуют гуморальные и клеточные факторы (рис. 6). Особенности противовирусного иммунитета обусловлены своеобразием строения и биологии вирусов. Иммунитет направлен на нейтрализацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток.
В гуморальном антивирусном иммунитете первостепенное значение имеют вируснейтрализующие антитела к поверхностным антигенам вируса. Антитела, направленные к внутренним структурам вируса, менее эффективны. Кроме вируснейтрализующих антител, в антивирусном иммунитете участвуют антитела (преимущественно IgA), блокирующие взаимодействие вируса с клеточными рецепторами; комплементсвязывающие антитела; антитела, участвующие в антителозависимой цитотоксичности. К основным клеточным факторам антивирусного иммунитета относятся специфические цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы, ЕК-клет- ки, Т-эффекторы ГЗТ, макрофаги.
Приобретенный антивирусный иммунитет, как и другие виды антиинфекционного иммунитета, начинает развиваться со стадии
представления антигена Т-хелперам. Макрофаг или другая вспомогательная клетка представляет Т-хелперу комплексы, состоящие из фрагментов вирусного антигена и продуктов генов гистосовме- стимости I или II класса. Напряженность антивирусного иммунитета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вызывают лизис инфицированных вирусом клеток после их активации комплексом вирусного антигена с продуктами ГКГ I класса.
Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредственно на вирус или на клетки, инфицированные вирусом. В связи с этим можно выделить две основные формы участия антител в развитии антивирусного иммунитета.
Одна из них — нейтрализация вируса антителами. Такая нейтрализация препятствует рецепции вируса вне клетки и проникновению его в клетку. Эффект нейтрализации усиливается в присутствии кофактора или комплемента, а также антиидиогипических антител, которые появляются в поздние сроки инфекции и связывают иммуноглобулиновые эпитопы комплекса, состоящего из вирусных частиц и антител. Опсонизация вирионов с помощью антител способствует фагоцитозу. Комплекс, состоящий из вирусных частиц и иммуноглобулина, связывается с поверхностью макрофага за счет его Рс-рецепторов. Интернализация комплекса в фагоцитарной вакуоле приводит обычно к гибели возбудителя, однако в отдельных случаях, например при СПИДе, лихорадке Денге, бешенстве и др., антитела могут способствовать проникновению вируса в клетку и последующей его репликации.
Вторая форма участия антител — иммунный лизис инфицированных клеток. Возможны два варианта такой цитотоксичносги. Комп- лементзависимая цитотоксичность возникает при действии антител на антигены, зкспрессированные на поверхности инфицированной клетки, с последующей активацией системы комплемента. В другом случае взаимодействие инфицированной клетки с ^О-антителами оказывается недостаточным для гибели клеток-мишеней. Цитотоксичность возникает, если клетки-мишени дополнительно контактируют с клетками, несущими рецепторы к Бс-фрагментам ^О. Такими клетками являются О-лимфоциты (ни Т- ни В-клетки), полимор- фноядерные лейкоциты и макрофаги, которые не обладают специфичностью по отношению к вирусному антигену.
Основную массу антивирусных антител составляют ^О. -антитела могут свидетельствовать о перенесенной инфекции, они появляются раньше и раньше исчезают по сравнению с ^ О-антителами. При многих энтеровирусных и ротавирус- ных инфекциях важное значение приобретает местный иммунитет, связанный с образованием и секрецией ^А-антител.
Гуморальный иммунитет участвует в развитии антивирусной устойчивости при инфекциях, вызванных арбо-, энтеро-, ринови- русами, которые обладают цитопатогенными свойствами. Антитела нейтрализуют вирус после гибели клеток-мишеней. Доказана обратная зависимость между заболеваемостью некоторыми инфекциями и титрами соответствующих антивирусных антител. О значении циркулирующих антител в антивирусном иммунитете свидетельствует большой практический опыт применения иммуноглобулинов для пассивной иммунизации людей против кори, краснухи, клещевого энцефалита, бешенства, гепатитов А и В.
При других вирусных заболеваниях антитела являются лишь свидетелями иммунного ответа на вирус. Некоторые вирусы, например аденовирусы, могут длительно персистировать в организме при наличии антител. Даже высокий уровень антител не исключает затяжное течение некоторых вирусных инфекций (врожденная краснуха, подострый склерозируюший панэнцефалит и др.). При недостаточной концентрации антител может возникать феномен усиления репродукции вирусов. Антитела могут защищать вирус от действия протеолитических ферментов клетки, что (при условии сохранения жизнеспособности вируса) приводит к усилению репликации вируса.
Вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус только тогда, когда вирус, разрушив одну клетку, распространяется на другую клетку. Некоторые вирусы, например вирусы герпеса или цитомегалии, переходят из клетки в клетку по цитоп- лазматическим мостикам и избегают действия циркулирующих антител. В этом случае и при интегрированной форме вирусной инфекции, когда вирусный геном интегрируется в ДНК чувствительных клеток, основную роль в становлении иммунитета играют клеточные механизмы, связанные прежде всего с действием специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффекторов ГЗТ и макрофагов.
Первостепенное значение в антивирусном иммунитете имеет процесс формирования специфических цитотоксических Т-лим- фоцитов. Предшественник таких лимфоцитов активируется, с одной стороны, комплексом вирусного антигена с продуктами генов гистосовместимости I класса, а с другой — растворимыми медиаторами Т-хелперов. Образующиеся цитотоксические лимфоциты способны лизировать клетки, инфицированные вирусом, реагируя на вирусный антиген, ассоциированный с антигенами гистосовместимости I класса.
Для цитотоксического действия Т-лимфоцитов на клетки-ми- шени необходим непосредственный контакт клеток, после этого происходят изменение мембранной проницаемости клетки-мише- ни, ее осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содержимого цитоплазмы в окружающую среду. Предполагается, что механизм цитотоксического эффекта связан с активацией мембранных ферментных систем на участках прилипания клеток, образованием цитоплазматических мостиков между клетками и действием лимфотоксина.
Специфические Т-киллеры появляются в ранние сроки (через 1-3 сут после заражения), их активность достигает максимума через неделю и медленно снижается на протяжении нескольких недель, хотя клетки памяти цитотоксических лимфоцитов сохраняются длительное время. Таким образом, образование цитотоксических Т-лимфоцитов является ранним иммунным ответом, нередко предшествующим образованию циркулирующих антител.
Существенную роль в антивирусном приобретенном иммунитете играют Т-эффекторы ГЗТ. Эти клетки распознает вирусный антиген в ассоциации с антигенами гистосовместимости преимущественно II класса и выделяют медиаторы клеточного иммунитета. Среди медиаторов особое значение имеет лимфо- токсин, вызывающий гибель инфицированных клеток-мишеней, и медиаторы, активирующие функцию макрофагов. Роль специфических клеточных факторов особенно важна при инфекциях, при которых вирус недоступен действию антител. Вирусы, поступившие в межклеточную жидкость, подвергаются нейтрализации с помощью антител, (З-ингибиторов и температурной денатурации. Макрофаги фагоцитируют инфицированные вирусом живые и распадающиеся клетки. Одним из факторов антивирусного иммунитета является интерферон, который образуется в большом количестве в местах размножения вируса. Интерферон не оказывает прямого действия на вирус, он усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости, вызывает специфическое торможение транскрипции вирусного генома и специфическое подавление трансляции вирусной мРНК, что препятствует накоплению вируса в клетке-мишени.
Стойкость иммунитета при различных вирусных инфекциях значительно варьирует. При некоторых инфекциях, например ветряной оспе, кори, паротите, краснухе, иммунитет достаточно стойкий. Повторные заболевания в этих случаях редки. Менее стойкий иммунитет развивается при инфекциях дыхательных путей и кишечного тракта. Например, при гриппе иммунитет сохраняется в течение нескольких месяцев. Повторное заболевание гриппом объясняется прежде всего тем, что происходят постоянный дрейф поверхностных антигенных вирусных белков и смена циркулирующих штаммов. Антитела, вызванные одним субштаммом вируса, могут перекрестно реагировать с новым субштаммом, однако Т-клетки, определяющие антивирусный иммунитет, не способны реагировать на клетки, инфицированные другим субштаммом.
Существует несколько способов, с помощью которых вирусы могут избежать действия иммунных факторов.
- ДНК-содержащие вирусы и ретровирусы включаются в геном клеток и приобретают способность распространяться не только от клетки к клетке, но и по вертикали через потомство инфицированных клеток. Во многих случаях генетические изменения в клетках не столь значительны, чтобы вызвать экспрессию вирусного антигена в количестве, достаточном для индукции сильного иммунного ответа.
- У некоторых видов вирусов (герпес-вирусы, парамиксовиру- сы и др.) преобладает феномен межклеточной передачи возбудителя в монослое, когда вирус непосредственно переходит от клетки к клетке без появления выраженной вирусе- мии. В этом случае происходит слияние инфицированных клеток с образованием гигантских многоядерных клеток.
- Вирусы могут размножаться в клетках, которые в норме находятся в условиях физиологической изоляции от действия иммунной системы.
- Слабый иммунный ответ возникает при недостаточности образования комплекса между протеинами вируса и антигенами гистосовместимости I класса или торможении транспорта этого комплекса через поверхностную мембрану клеток.
- Вирусы могут выделять белки, имеющие сходство с рецепторами к цитокинам (интерферону, ФНО и др.) и блокирующие активность медиаторов иммунного ответа.
- Некоторые растворимые вирусные молекулы блокируют активность антител, цитокинов и компонентов комплемента, предохраняя вирионы от разрушения.
- Вследствие ошибок в синтезе вирусной ДНК могут появляться новые варианты антигенов, входящих в состав вириона. Например, изменения в структуре £р120 ВИЧ ослабляет способность ранее синтезированных антител взаимодействовать с ВИЧ.
При вирусных инфекциях происходит интенсивный распад собственных инфицированных клеток под влиянием иммунных факторов (антител, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов). Это может привести к необратимым последствиям, особенно в тканях с низким уровнем регенерации, и к развитию аутоиммунных заболеваний, а образование иммунных комплексов из вирусного материала и антител — к появлению иммунокомплексных поражений.